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韓国の国家プロジェクトで開発されたメシマコブの製剤

 

 メシマコブの名が研究者から忘れ去られていったといっても、忘れない研究者がいた。もちろん山名先生もその一人だったが、韓国の研究者もまたメシマコブを忘れなかったのだ。ガンで苦しむ患者さんのために、山名先生は韓国のメシマコブ研究陣との交流をはじめる。

 

 そして、メシマコブの名前が、20世紀が終わろうとするときに華々しく脚光を浴びる。メシマコブの特定菌株であるPL2・PL5を原料とする製剤が韓国で開発され、ガン治療に利用する医師が急増してきたのだ。本書の冒頭で紹介した二人の患者さんもPL2・PL5を原料とする「メシマコブ」を食べ、現代医学では奇跡といわれるような回復ぶりを示した。

 

 山名先生との交流以後、韓国では、メシマコブの研究がつづけられていた。そして、1984年からは、韓国科学技術省と韓国生命工学研究所、それに製薬会社の韓国新薬が、

国家プロジェクトとしてメシマコブの研究開発に取り組んでいた。

 

 その結果、韓国新薬はメシマコブの菌株の培養に成功して特許を取得し、医薬品の名前を「メシマキャプセル」として登録(日本では『メシマコブPL2・PL5』などの名前で健康食品として版売されている)、その培養菌糸体PL2・PL5の熱水抽出物からの製剤開発に成功している。

 

 そして、1993年10月、この製剤は韓国政府から正式に抗ガン剤として医薬品の認可を受け、現在、韓国の大学病院など多くの医療機関でガン治療に用いられている。

 

 この功績により、メシマコブPL2・PL5の菌糸体の培養から製造された医薬品は、すぐれた工業製品に対して与えられる科学技術賞を1997年度に受賞し、1998年9月には韓国のノーベル賞といわれる茶山賞を個人と団体の両部門で受賞している。個人で受賞したのは韓国生命工学研究所の兪益東(ヨウーイクドン)博士、団体で受賞したのは韓国新薬だった。

 

 韓国新薬が発表したレポートがある。自信にあふれたレポートは、誇らしげにこう締めくくられている。

 

 「担子菌類の抗ガンカをサルコーマー80によって検索した十数種類の担子菌類のなかで腫瘍阻止率が96・7%で最もすぐれた結果を見せたメシマコブは、天然で得ることはもちろん、子実体の栽培も菌子体の大量培養もむずかしく、研究がつづけてできなかった。この点で本研究陣は1984年から、メシマコブの培養仁注力する一方、その効能、効果を検討した結果、培養に関する特許を取得し、医薬品化させることに成功した」

 

 このレポートには、困難をきわめたメシマコブの培養を成功させ、さらに製剤化をなし遂げた自信があふれている。よく「苦節何十年」といわれるが、韓国新薬が医薬品「メシマキャプセル」を実用化した裏には、そうした言葉ではいい尽くせない労苦がめったことだろう。

 

ガン臨床医はなぜ「メシマコブを」使うのか  北用栄志[著] 定価 本体1000円(税別)

 

7価以上の血清型を含む多価conjugateワクチンの開発

 

 PCV-7でIPDの相当多数例をカバーできることは上述したが,より多くの血清型をカバーできるワクチンが開発されれば,より広く肺炎球菌感染症を予防できると誰もが考えるであろう。 しかし,より多価のワクチンを開発するにはさまざまな障壁も存在する。まず,より多種の多糖体を含有するconjugateワクチンを製造すること自体,高度な技術が必要である。また,ワクチンに含有されるキャリア蛋白の総量が多いと,多糖体抗原に対する免疫反応が不良になるという問題もある。PCV-7の製造過程をみればわかるように,含有する多糖体抗原の種類が増えればキャリア蛋白量も増加する。

 

 現在世界に普及しつつあるPCV-7 (Prevenar )は,各血清渭の多糖体量はHibワクチン多糖体より少量である。4, 9V, 14, 18C, 19F, 23Fはそれぞれ2μg, 6Bは4μg含まれ,総多糖体量は16μgである。 Prevenar R以外にも,当初は幾種類ものPCVの臨床試験が実施された。 しかしその中には,すでに研究開発が中断されたものもある。

 

 そのような中で,より多価のワクチン開発も進行中である。グラクソ・スミスクライン社は11価conjugateワクチンを手掛けた。本ワクチンは,11種類の血清型それぞれ1μgずつの多糖体抗原が,インフルエンザ菌のD蛋白に結合されたconjugateワクチンである。キャリア蛋白としてインフルエンザ171のD蛋白を用いることにより,肺炎球菌とインフルエンザ菌双方に対する予防効果を狙ったものであり,それら2種類の菌が原閃となる中耳炎に対しても ・定の予防効果が得られた。しかし,血清型3に対する予防効μが不十分であったため,10価conjugateワクチンとして実用化を目指している。PCV-7に含まれる7種の血清型に加えて, 1, 5, 7Fの血清型多糖体抗原を介有するワクチンとなる。一方Wyeth社は, PCV-7と同じくジフテリア蛋白CRMをキャリア蛋白に用いた13価conjugateワクチンの臨床試験を進めており,これは10価ワクチンの血清型にさらに3, 6A, 19Aを加えたものである。

 

 

64歳以下への再接種のリスク

 現在わが国では,1988年の認可以来1回摂取のみしか,認められていない。65歳になった時点で5年以上経過している場合には再接種が認められているほか,脾不全や免疫不全例には65歳以下でも5年後の再接種が認められている。このニューモバックズNPの使用勧告は1997年に発表されたもので,再接種の必要性をめぐって,日本では医師と患者の両者に困惑感が拡がっている。同一のワクチンがなぜ長期に亘って再接種が認められないのかという疑問である。

 

 現在,日本感染症学会,日本呼吸器学会,日本化学療法学会,日木環境感染学会の4学会からも厚生労働省に米国同様の方式での再接種認可の要望書が提出されている。その上,医師の自己責任で患者の要望に応えで再接種しているが,少なくとも筆者の元に異常副反応の出現の報告は届いていない。

 

 肺炎球菌ワクチン研究会としては,すでに5年以上前に本ワクチン接種の高齢者集団を対象に慎重に再接種を行い,その抗体の上昇と副反応についての発現を検討する方向を模索しており,実際にその実現が期待されている。 Mufson MA らの報告した再接種の結果を要約すると,第1回より6年後の第2回接種(再接種)の抗体の上昇は第1回目よりやや低価であり,その接種部位の痛みと腫脹はやや強かった。その後第3回の接種もアラスカ原住民で実施されたが,安全であった。しかしこの全3回の接種は一般の高齢者で実施するためのものではなく, CDCも,第3回の一一般接種についてもその実施例が著しく少ない点を挙げ,勧めてはいない。

 

 ニューモバックスは元来多糖体抗原であり,T細胞を介して抗体産生B細胞を誘導するのではなく,直接B細胞に作用して抗体を産生するのであり,記憶T細胞は産生されないのである。

 

 ニューモバックスNPの重要接種対象は,肺炎球菌感染を惹起しやすい患者と,肺炎球菌感染により症状の悪化する患者(両者を総合してハイリスク患者と呼ぶ)である。具体的には慢性閉塞性肺疾患(coPD ; 特に肺気腫)や心不全の患者や喫煙者である。喫煙者に対する本ワクチン接種勧告が最近cDcより発表された。喫煙者はその感染率が有意に高いことのほかに,将来COPDになりやすいという背景がある。

23価肺炎球菌莢膜多糖体ワクチン(ニューモバックスNP)の効果

 

 歴史的に述べると,肺炎球菌易感染地域(軍隊,南アフリカ連邦の金鉱山など)での初期の4価,7価莢膜ワクチンの効果は明白なものであったが,この要因には2つのことが挙げられる。 1つはその地域に発生した肺炎球菌の莢膜型の数が少なかったこと,および易感染集団たったことである。当時のワクチン含有の莢膜抗原量は50μgであったことに加え,抗体反応値が高く,菌型も適切だったために,肺炎球菌性肺炎,侵襲性を伴う同感染症にも明白な発生抑制が認められたものであろう。したがって,本感染症の死に率も有意に低下したのである。

 

 しかし,23価肺炎球菌莢膜多糖体ワクチン(ニューモバックスNP)時代に入ったのは,①欧米,日本など先進国の肺炎球菌莢膜型が多様性を持つに至ったこと,②23価のように多数になったため,精製も進み25μgの各抗原量となったが,③その含有莢膜型は各先進国地域の80~85%を超える肺炎球菌菌型分布に対応できるものとなっていることなどの背景によるものである。

 

 第二次世界大戦前のように,病原性の著しく高いI,II,Ⅲ, IV, V型(現在の1, 2, 3, 4, 5に同じと考えてよい)などの少ない数の莢膜血清型の場合であれば,その有効性は容易に確かめられたのであるが,23価のワクチン型の効果判定で有意差(p < 0.05)を得るためには,その必要対象人数は44,600人を必要とする。

 

 したがって,今日の23価すなわちニューモバックスNPの臨床試験は,多くの同質のデータを集めた解析(メタアナリシス)や,多数の例を大学病院などの高レベルの患者を対象とした解析が大きな意味を持つようになっている。

 

Butler JC らの示した結果は,米国疾病予防管理センター(cancers for Disease Control and Prevention : CDC)も協力して行った14年間の成果である。この結果はワクチン含有株に対する効果が示されている点でも注目されるとともに,脾不全患者での肺炎球菌感染症の発生抑制が77%と高い率を得ている点も注目される。

 

 

 

カイネティックスは一致しない

 

 このデータをもう一度詳細に見てみよう。科学論文では、データの提示方法はできるだけわかりやすくするのは当然のことであるが、論文の執筆者の意図として、できるだけ自分のロジックに含致していることを強調したい、ということがある。強調したいがために、不必要なデータや邪魔なデータを削除することはデータ操作であり、もし都合のよいデータを付け加えたりすれば、もちろんそれはデータ捏造であり、絶対に許されることではない。

 

 (そしてそのような虚偽が行われているかどうかは、提示データを見ただけではわからないことがほとんどである。不正論文が明らかになるのはほとんどが内部告発なのはそのためである)

 

 しかし、一方、データ表示の方法を工夫することによって、論点を強調することは許される。その工夫を読み解くことが、科学論文をより深く理解するために必要になることがある。さてそう思ってプルシナー論文のこのデータを見てみると、すこし変わったことに気がつく。データの横軸、つまり時間経過を表す軸が対数目盛りになっていることである。10とは一〇分、つまりプロティナーゼKの処理時問が一〇分ということであり、102は1〇〇分、103は1000分、つまり約一七時間の処理ということである。時問経週における変化を表すとき、時問自体を対数目盛りで表示することは、私たちの扱う生命料学分野ではあまり普通のことではない。対数目盛りを使うのは、変化量のダイナミックレンジが大きい場合(変化量が、基礎値から数子倍にも変化するような現象のとき)であり、それは普通、縦軸として使われる。現に、このデータでは劇的に変化する異常型プリオンタンパク質の残存量と感染力価(病原性)の量はともに対数で縦軸にとってある。本来、リニアに経週する時間を93ページの図4-3のグラフのように対数目盛りで表現すると、時間と時問の問の微妙な変化がかえって見えにくくなることのほうが多い。

 

 図6-1左列は、プルシナーのデータを、縦軸はそのままとし、横軸を普通のリニアな時間軸にしたグラフに各データをプロットしなおしたものである(米国の研究者ローワー博士の論文を改変して作成した)。

 

 プルシナー論文では、異常型プリオンタンパク質の減少と感染性の減少は一致して変化するように見えるが、対数でない普通の時間軸に取り直してみると、両者の変化は必ずしも一致していない。異常型プリオンタンパク質の減少量は、かなり早い時問に急速に減少するが、そのとき感染力はそれはど減少していないことがわかる。両者の減少は決して。同程度”ではない。ブロディテーゼKの濃度が低い場含(一〇〇マイクログラム/回、異常型プリオンタンパク質は反応二〇〇分後には約八〇分の一に減少し、五〇〇分後には一〇〇〇分の一 言れははぼ完全に分解された基底値と考えてよい)となる。しかし、この時点までに感染力はあまり変化していない。感染力が大きく減少するのは(一〇〇〇分の一以下になるのは)、この二倍の時間が経週した反応後一〇〇〇分のことである。

 

 つまり、このデータを虚心坦懐に解釈すると、両者の減少は一致しているどころか、異常型プリオンタンパク質はよりプロティナーゼKによって分解されやすいが、感染力すなわち病原体

プリオン説はほんとうか?』福岡伸一著より

 

プリオン説への疑惑

 

 このように厳密に時間経週をとって、感染性(病原性)と異常型プリオンタンパク質の動きを追ってみると、必ずしも、異常型プリオンタンパク質あるところに、その存在量に応じた感染性が確認されるということにはなっていない。リンパ組織では、むしろ感染性が先行して蓄積し、感染性が移動した後、遅れて異常型プリオンタンパク質が蓄積すると考えたほうが、観察結果をうまく説明できる。両者がパラレルに見えるのは唯一脳だけであるが、それは病原体の出発地点と最終目的地が脳だからであって、感染性はその場にとどまり、病原体の活動の結果できる異常型プリオンタンパク質もその場に蓄積されると考えればよい。むしろ、病原体は接種初期には脳で増殖せず、いったん唾液腺周辺や脾臓などのリンパ組織に移動し増殖した後に、再び脳に戻っているように見える。

 

 異常型プリオンタンパク質そのものが病原体だとすれば、脳、唾液腺、牌臓、いずれでも、異常型プリオンタンパク質が蓄積する動きと、感染性の高まりはパラレルに動くはずであり、また異常型プリオンタンパク質と感染性との比は一定のはずである。唾液腺における両者の逆相関的な動きは、この二つの値が一定の比を保っていることを否定している。

 

 さらに踏み込んでいえば、異常型プリオンタンパク質が病原体そのものであるとするプリオン説への疑義ともなりうるデータである。論文執筆者の片峰らも、そのことを考察として明記している。「異常型プリオンタンパク質が病原体そのものではないと論じている研究グループがある。我々のデータもこの議論を強く支持するものである」。

 

 同じように、感染性あるところに必ずしも、それに応じた異常型プリオンタンパク質が存在しているのではなく、むしろ両者は分離できる場合があることを示した論文は複数ある。最近では、フランスの研究者ラスメザスが『サイエンス』誌に発表した論文がある。ここでは、狂牛病脳サンプルを投与されたマウスで、異常型プリオンタンパク質の蓄積を認めないのに、伝達性ズボン

プリオン説はほんとうか?』福岡伸一著より

 

成人T細胞白血病/リンパ腫

 

 〔概念〕 HTLV-I〔human T-cell lyraphotrophic virus type I : Gam〕〔レトロウイルス〕によるCD4陽性T細胞腫瘍で,白血病状態の優位なものを成人T細胞白血病(ATL),リンパ節腫脹の優位なものを成人T細胞リンパ腫と区別するが両者に移行があり,また後者は末期に白血病化するので両者は厳密に区別すべきものではない.高月[1977]は表26-8のように分類したが,石井・高月[1987]は抗体, proviral DNA をも考慮に入れて,①急性型,②慢性型,③くすぶり型,④in-termediate型,⑤キャリア型,⑥リンパ腫に再分類している.

 〔症状〕

 1)嘔気・嘔吐・腹痛・腹部膨謫感・食思不振の消化器症状,発熱・感冒様症状,倦怠感,皮疹などで始まることが多い[消化器症状当該部への浸潤,呼吸器症状は肺感染症による].

 2)初診時症状(表26-9]

 3)経過:急性な発症,経過から慢性に長期経過するもの〔<すぶり型smoldering ATLL〕,その急性増悪[crisis]など種々であるが一般に予後不良

 4)皮疹〔付図26-47〕

 a)特異疹:全例の50%にみられる.粟粒大~鶏卵大の紅褐色,硬く,半球状に隆起し,ときに皮下にまで達する丘疹・結節・腫瘤,母指頭大~鶏卵大,落屑・結痂性の紅褐色浸潤性隆起性局面,紅皮症など.腫瘍細胞の血管周囲性および表皮内浸潤.

 b)非特異疹:真菌症・帯状疱疹・ウイルス性疣贅・膿皮症・疥癖などの感染症,紅斑,紫斑,丘疹,じんま疹,水疱,潰瘍,乾皮症,紅皮症,痛痒症,痒疹・湿疹様皮疹.

 5)その他:肺〔Pneumocystis carinii によるカリニ肺炎などの日和見感染〕,肝

〔黄疸〕,高カルシウム血症による腎障害・中枢神経障害,消化器〔下痢・糞線虫症〕,骨破壊[IL-1, PTH関連蛋白による破骨細胞の活性化],M蛋白血症,他臓器亂

 6)検査所見:白血球増多〔1〔〕万前後,うち異常リンパ球はATL 30~100%,AT-ML O~75%〕,血中腫瘍細胞出現〔分葉状/クローバ状(convoluted cells),花弁状(flower cells), 0KT4陽性が多い〕, LDH〔700 iu n以上は予後不良〕・GOT・GPT・ALP・高カルシウム血症[心・腎・肺に沈着, nephrocalcinosis による腎障害,尿毒症,予後判定上重要].総蛋白量低下・遅延型過敏反応陰性・抗HTLV-I抗体陽性.

 

 HAM〔HTLV l associated myelopathy (納1986)〕またはTSP[tropical spastic pararesis]:緩徐進行性,対称性錐体路障害性ミェロパチーで,感覚障害の存在することもあり,しばしば膀胱障害を伴い,髄液・血清の抗HTLV-I抗体陽性.発症メカニズムには①神経組織へのslow vi rus infection, ②細胞性免疫反応,③抗体性免疫反応などが考えられ,HTLV-Iキャリアの2,000~3,000人に1人みられ,ATL患者にも発症し得る.ステロイド有効.その他HTLV-Iに関連するものとしてHTLV-I関連気管支肺症〔HTLV-I associated bronchopneumopathy : HAB〕, HTLV一I関連関節症〔HTLV-I associated arthropathy : HAAP〕などがある.

 〔ATL細胞〕CD2 ・ CD3 ・ CD4 ・ CD25 ・ HLA-DR 陽性, CD8陰性という表面形質を有する. CD3・TCRの発現の抑制もみられる.

 〔疫学〕日本は世界一の多発国で九州南西部〔鹿児島・長崎な帽,沖縄次いで四国南部,紀伊半島に集積.他地区では上記地区よりの移住者が多い.キャリア〔HTLV-I 陽性者〕は全国で約100万人,年間約500人の患者が発生する[キャリア2000人より患者1人が発生].50歳代に多く男女比1.3:1.母→子,男→女,輸血の3経路による感染が考えられ,従って家系内発生が多い.

 〔診断〕上記症状,抗HTLV-I〔抗ATLA〕抗体陽性および腫癪細胞のDNA中のproviral DNA の検出より診断.

 〔治療〕VEMP ・ VEPA ・ VEPA-M など.初回は有効であるがすぐ耐性を生じ早期に死亡することが多い.